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Ein einheitliches Verlaufsschema kann an dieser Stelle nicht beschrieben werden, da der Verlauf der Retinitis pigmentosa extrem variabel ist. Die Krankheit kann zu verschiedensten Zeitpunkten diagnostiziert werden: Manche Retinitis pigmentosa Kranken kommen bereits blind zur Welt, bei anderen treten die ersten Symptome erst im hohen Alter auf.

Das erste Symptom der Retinitis pigmentosa ist die Nachtblindheit, welche, wie bereits im vorherigen Kapitel erläutert, verursacht wird durch eine Funktionsstörung der Stäbchen durch Mutationen im Rhodopsin- Gen.

Ein weiteres Symptom ist der immer weiter fortschreitende Ausfall des Gesichtsfeldes, welcher an der Peripherie beginnt und sich zur Mitte hin fortsetzt. Dadurch, dass Betroffene in der Mitte normal sehen, sich jedoch außen um das wahrgenommene Bild ein schwarzer Rand befindet, haben sie das Gefühl durch ein Rohr zu sehen, womit sich auch der Ausdruck „Tunnelblick“ erklären lässt, mit welchem man die Einschränkung des Gesichtsfeldes auch bezeichnet.

Die Abbildungen 1 und 2 dienen der Verdeutlichung dieser Verengung des Gesichtsfeldes. Sie zeigen das Bonner Universitätsgebäude aus der Sicht eines Retinitis pigmentosa Erkrankten, einmal in einem frühen Stadium der Krankheit (Abbildung 1) und einmal in einem späteren Stadium. Es ist zu erkennen, wie das Gesichtsfeld bei Fortschreiten der Krankheit immer mehr eingeengt wird.

Der Tunnelblick erschwert den Betroffenen die Orientierung im Raum, jedoch können sie ihren Blick immer noch auf einzelne Gegenstände konzentrieren. So kann es zum Beispiel durchaus vorkommen dass jemand, der an Retinitis pigmentosa erkrankt ist, einen Blindenstock braucht um sich zurechtzufinden, aber dennoch in der Lage ist, eine Zeitung zu lesen.
Da im späteren Verlauf der Krankheit nicht nur die Stäbchen, sondern auch die Zapfen geschädigt werden, welche für die Empfindung von Kontrasten zuständig sind, kommt es ebenso zu einem gestörten Farb- und Kontrastsehen und zur Blendempfindlichkeit. Grund dafür ist nicht nur, dass dunkle Bilddetails Retinitis pigmentosa Betroffenen unnatürlich hell vorkommen, sondern auch der häufig auftretende Katarakt. Hierbei handelt es sich um eine Trübung der Augenlinse, welche zur Folge hat, dass die Patienten die Welt verschwommen und wie durch einen Nebel sehen. Ebenso verlangsamt sich die Hell-Dunkel-Adaption der Augen.

Ein weiteres Symptom, welches der Retinitis pigmentosa ihren Namen gab, sind Pigmentveränderungen und Gefäßverengungen im Augenhintergrund und die wachsgelb gefärbte Papille.
Zu den beschriebenen Erscheinungsbildern kommen noch weitere sekundäre Erscheinungen, wie zum Beispiel Veränderungen im Glaskörper oder Kurzsichtigkeit hinzu.

Wie bereits erwähnt, kann der Zeitpunkt der Diagnose der Krankheit unterschiedlich sein, festgestellt wird sie jedoch meistens im Jugendalter durch Einsetzen des Frühsymptoms, der Nachtblindheit. Bei den meisten Formen der Retinitis pigmentosa engt sich das Gesichtsfeld wie beschrieben von der Peripherie zur Makula hin immer mehr ein, es gibt jedoch auch Sonderformen (inverse Retinitis pigmentosa), bei welchen die Einschränkung des Gesichtfeldes an der Makula beginnt und sich zur Peripherie hin weiter ausbreitet.
In der Regel führt dieser immer enger werdende Tunnelblick zur vollständigen Erblindung, ein Prozess der sich in den meisten Fällen über Jahrzehnte erstreckt und somit mit starken psychischen Problemen für die Betroffenen verbunden ist.
Abbildung 1 zeigt den typischen Augenhintergrund einer Retinitis pigmentosa Erkrankten mit verengten Gefäßen, wachsgelber Papille und Pigmentveränderungen. Abbildung 2 zeigt zum Vergleich den Augenhintergrund eines normalen Auges.

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Es gibt allerdings noch weitere Mutationen, welche Retinitis pigmentosa hervorrufen können. Neuere Ergebnisse zeigten, dass auch Fehler beim Spleißen der mRNA eine Ursache sein können.

Als kurze Erklärung zum „Spleißen“: Bei Eukaryoten wird bei der Transkription zunächst eine prä-mRNA gebildet, welche Introns und Exons enthält. Beim Spleißen wird diese prä-mRNA bearbeitet, indem die Introns, welche für die Codierung des Genproduktes keine Bedeutung haben, herausgeschnitten werden.

Zuständig für den Spleißprozess ist das Spleißosom, welches aus mehr als hundert verschiedenen RNA- und Proteinmolekülen besteht. Nun ist es Wissenschaftlern gelungen, bei Retinitis pigmentosa Patienten Fehler in der Aminosäuresequenz von Proteinbausteinen des Spleißosoms, hervorgerufen durch Mutationen, zu entdecken.

Ein besonders wichtiges Protein im Spleißosom ist das Protein Prp8. Besonders wichtig deshalb, da es mit der Spleißmaschinerie korrespondiert und somit ein entscheidendes Fundament für das Spleißosom darstellt.

Bei der RP13 (einer besonders aggressiven Form der Retinitis pigmentosa) liegt die Ursache der Erkrankung in mehreren Punktmutationen am Ende des Proteins.

Um sich genauer mit der Mutation zu beschäftigen, hier eine Abbildung des Endstückes eines Prp8- Proteins:

In der Abbildung ist der Teil des Proteins in roter Farbe gehalten, welcher bei Retinitis pigmentosa Patienten verändert ist. So lässt sich auf einen Blick erkennen, dass sich die veränderten, „falschen“ Aminosäuren alle in einem Fortsatz am Ende des Prp8 Proteins befinden. Dieser Fortsatz ist für das Protein besonders wichtig, da
er ihm als Bindestelle für andere Proteine des Spleißosoms dient. Wenn dieser Fortsatz also seine Funktion einstellt, ist ein reibungsloses Andocken von Proteinen nicht mehr möglich, was dazu führt, dass die Funktion des Spleißosoms stark beeinträchtigt ist. Die Beeinträchtigung des Spleißosoms führt wiederum zu Fehlern im Spleißprozess, was bei Retinitis pigmentosa Erkrankten Störungen bei der Produktion netzhautspezifischer Proteine zur Folge hat.

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Ein Beispiel für Mutationen, die Retinitis pigmentosa verursachen, sind Mutationen im Rhodopsin-Gen. Rhodopsin, auf Grund seiner roten Farbe auch Sehpurpur genannt, ist der lichtempfindliche Farbstoff des Auges und besteht aus Opsin und 11- cis Retinal.
Beim Rhodopsin handelt es sich um den Photorezeptor für schwaches Licht - Was auch erklärt, warum sein Defekt die für Retinitis pigmentosa typische Nachtblindheit zur Folge hat.

Photorezeptoren sind die spezialisierten Sinneszellen des Auges. Im menschlichen Auge
muss man zwischen zwei verschiedenen Photorezeptoren unterscheiden: Stäbchen und Zapfen. Das Auge enthält etwa 6 Millionen Zapfen, welche für das Sehen in hellerem Licht und für das Unterscheiden von Farben zuständig sind, und ca. 120-130 Mio. Stäbchen, welche dem „Hell-Dunkel-Sehen“ dienen.

Eine mögliche Mutation im Rhodopsin-Gen ist eine Punktmutation im Codon 23, wobei die Base Cytosin durch Adenin ersetzt wird. Dies bedeutet, dass die Basensequenz nun nicht mehr CCC, wobei die Aminosäure Prolin gebildet werden würde, sondern CAC lautet, was für Histidin steht. Da Prolin für die normale Funktion eine hohe Wichtigkeit hat (es kommt bei über 10 verwandten G-Proteinrezeptoren vor), bedeutet sein Fehlen schwerwiegende Einschränkungen für die Funktion des Rhodopsins.

Es sind bereits zahlreiche weitere Mutationen im Rhodopsin-Gen als Ursache für Retinitis pigmentosa erkannt worden, unter anderem nicht nur wie beschrieben das Austauschen einer Base, sondern auch Delitionen und Insertionen welche das Rhodopsin-Gen schwerwiegend negativ beeinflussen oder gar funktionsuntüchtig machen, indem sie durch Rastermutationen das permanente Einbauen falscher Aminosäuren bewirken.

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Bezüglich der Vererbung gibt es drei verschiedene Wege, über die das mutierte Gen an Nachkommen weitergegeben werde kann:

Bei 25% aller Fälle handelt es sich um die autosomal-dominante Form, bei welcher die Krankheit in der Regel von Generation zu Generation stets weitergegeben wird. Der Name rührt daher, dass in diesem Falle das krankheitsauslösende Gen dominant ist, was bedeutet, dass es zu einer 50%igen Wahrscheinlichkeit an Nachkommen weitergegeben wird (50 % da jede Erbinformation zwei mal vorhanden ist und immer noch die Chance besteht, dass das gesunde Gen des Genträgers weitergegeben wird, was bedeuten würde dass die Nachkommen kein Retinitis pigmentosa auslösendes Gen weitergegeben bekommen).

Die autosomal- rezessive Vererbungsform ist mit 60% die Häufigste. Wer an autosomal- rezessiver Retinitis pigmentosa erkrankt, hat von beiden Elternteilen jeweils ein krankheitsauslösendes Gen geerbt. Hierbei können die Eltern auch lediglich Genträger, aber selbst nicht erkrankt sein.

Etwa 15 % aller Betroffenen erkranken an x-chromosomal- rezessiver Retinitis pigmentosa, bei welcher die für die Krankheit verantwortliche Genveränderung auf dem x-Chromosom lokalisiert ist. Bei Frauen gelingt es dem gesunden Gen auf dem zweiten x-Chromosom über das kranke Gen zu dominieren und es somit unschädlich zu machen. Das männliche Y-Chromosom kann das kranke Gen jedoch nicht ausgleichen, woraus resultiert, dass bei dieser Vererbungsform nur Männer erkranken.

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Um zunächst die Entstehung der Retinitis pigmentosa zu begreifen, ist es erforderlich, sich näher mit Genmutationen allgemein zu befassen, besonders mit so genannten Punktmutationen.
In der DNA ist die genetische Information als Sequenz der 4 Basen Adenin, Guanin, Cytosin und Thymin gehalten, welche nach dem Prinzip der Basenpaarung miteinander korrespondieren. Auf diesem Wege gelingt es der genetischen Information, die Aminosäuresequenz der Proteine zu bestimmen. Verschlüsselt ist die genetische Information mit Hilfe von Codes, in welchen eine Folge von 3 Basen- ein „Basen Triplett“ – jeweils eine Aminosäure bestimmt.

Bei einer Punktmutation wird genau eine Base im Codon verändert. Es gibt 3 verschiedene Arten der Punktmutation, welche unterschiedliche Folgen auf die Aminosäuren, welche ins Protein eingebaut werden, haben kann.

Bei einer stummen Mutation („silent“-Mutation“) wird eine Base im Triplett durch eine falsche ersetzt. Diese Art der Mutation bedeutet jedoch keine Veränderung für die Aminosäuresequenz des Proteins, da das Codon lediglich so verändert wird, dass die drei Basen immer noch die selbe Aminosäure codieren (würde man z.B. im Triplett AAA die dritte Base durch Guanin ersetzen, würde dieses Basentriplett also AAG lauten und immer noch die Aminosäure Lysin codieren).
Anders sieht die Sache bei der „misssense“-Mutation aus. Hier wird ebenso wie bei der „silent“-Mutation eine Base im Triplett gegen eine andere ausgetauscht, was jedoch im Falle der „misssense“-Mutation dazu führt, dass eine andere Aminosäure gebildet wird.

Dies muss nicht unbedingt Auswirkungen auf die Funktionstüchtigkeit des Proteins haben, je nachdem wie unterschiedlich bzw. gleich die chemischen Eigenschaften der vom veränderten Basentriplett codierten Aminosäure zu der, welche von dem ursprünglichen Triplett codiert wurde, sind.

Die „nonsense“-Mutation hat von diesen drei Arten der Punktmutation die größte Auswirkung auf das Protein, da hier eine Base im Triplett so vertauscht wird, dass dieses nun einen Stopp der Translation codiert. Dadurch wird die Proteinbiosynthese abgebrochen und das Protein kann nicht vollständig ausgebildet werden, wodurch es seine Funktionstüchtigkeit verliert.

Die Funktion eines Proteins kann ebenso durch eine Rastermutation hervorgerufen werden. Rastermutationen sind spezielle Punktmutationen, bei denen eine Base entweder wegfällt (Delition) oder hinzu gefügt wird (Insertion), wodurch das komplette Leseraster der DNA verändert wird und das synthetisierte Protein im Nachhinein eine vollkommen andere Struktur aufweist.
Bei der Retinitis pigmentosa können also die aufgezeigten Formen der Punktmutationen, sowie auch andere Arten der Genmutation, eine Rolle spielen. Sie können entweder spontan auftreten oder durch Vererbung weitergegeben werden.

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Da es sich bei der Retinitis pigmentosa um eine heterogene Krankheit handelt, gibt es eine Vielzahl von Ursachen, welche sie auslösen können. Von daher beschreibt der Name Retinitis pigmentosa eigentlich nicht eine einzige Krankheit, sondern er ist ein Sammelbegriff für eine Gruppe von verschiedenen Krankheiten, welche zwar unterschiedliche Ursachen haben, bei denen jedoch die gleichen Symptome auftreten, auf welche ich später näher eingehen werde.

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